Sistik fibroz ağciyərlərə, həzm sisteminə və bədənin digər orqanlarına ciddi ziyan vuran irsi xəstəlikdir. Sistik fibroz orqanizimdə selik, tər və həzm şirələri istehsal edən hüceyrələrə təsir göstərir. Orqanizmdə ifraz olunan bu mayelər normal olaraq nazik və sürüşkən bir quruluşa malikdir. Ancaq Sistik fibrozlu insanlarda görülən bir gen qüsuru sekresiyaların yapışqan və viskoz olmasına səbəb olur. Sekresiyalar sürtkü kimi fəaliyyət göstərmək əvəzinə, qalın konsistensiyaya görə boruları, kanalları və keçid yollarını, xüsusən də ağciyərlərdə və mədəaltı vəzidə tıxanır. Sistik fibroz gündəlik qayğı tələb edən ciddi bir xəstəlikdir. Çətin bir xəstəlik olsa da, xəstə insanlar adətən məktəbə gedib işləyə bilirlər. Əvvəlki illərlə müqayisədə tibbdəki irəliləyişlər və müalicə imkanlarının artması sayəsində xəstəliyi olanlar bu gün daha yaxşı həyat keyfiyyətinə malikdirlər. Xəstəliyin müayinəsi və müalicəsindəki irəliləyişlər sistik fibrozlu insanlara bu gün orta hesabla 30-un ortalarına, bəzilərinin isə 40-50-yə qədər yaşamasına imkan verir.

"Azərbaycan  Elm və  İnnovasiya  Könüllüləri Gənclər Təşkilatı"nın araşdırmasına əsasən bildiririk ki, Sistik Fibroz 7-ci xromosomun 7q31 bölgəsində yerləşən CFTR geninin mutasiyası nəticəsində yaranır. CFTR geninin funksiyasının pozulması və ya çatışmazlığı tənəffüs yollarının, burun kanallarının  infeksiyası, mədəaltı vəzinin çatışmazlığı səbəbilə həzm sisteminin pozulması və kişilərdə obstruktiv aspermiya kimi simptomlarla müşahidə edilir. Sistik Fibrozun müalicəsi zamanı bir çox üsullardan istfadə edirlər. Bunlara gen terapiyası, ağciyər terapiyası, iltihab əleyhinə müalicələr, CFTR fəaliyyətinin modulyatorları kimi bir çox üsul aiddir. Bütün bunlar sayəsində ömür uzunluğuna, daha yaxşı fəaliyyət göstərən ağciyərə və infeksiyaların yayılmasının azalmasına nail olunmuşdur. 

Sistik Fibrozu haralarda görülür?

Tənəffüs yollarının və sinusların xroniki bakteriyal infeksiyası
Əsasən Pseudomonas aeruginosa və Staphylococcus aureus kimi mikroorqanizmlər tərəfindən törədilir. Üst tənəffüs yolları Sistik Fibrozun təsirinə məruz qalır və sinusit,  burun polipozisi, tüpürcək vəzisi kisti ( Mukosel ) kimi xəstəliklərə səbəb olur. Bu zaman tez-tez burun və ya sinus əməliyyatına ehtiyac duyulur.

Ağciyər infeksiyası 
Sistik Fibrozda ağciyər xəstəliyinin patogenezini təsvir etmək üçün CFTR geninə və onun funksiyasına nəzər yetirmək lazımdır. CFTR əskikliyi və ya genin pozulmuş funksiyası qatı selik əmələ gətirir. Həmçinin CFTR bronxial epiteli hüceyrələrinin apikal tərəfində natrium kanalını aşağı salır, buda nəmlənməni azaldır və seliyin qatılığını artırır. Bronxial epitelidəki CFTR funksiyasının olmaması həmçinin iltihabın artma reaksiyası, təbii müdafiə mexanizmlərinin fəaliyyətinin zəifləməsi və ağciyərlərdə xroniki bakterial koloniyaların əmələ gəlməsi ilə nəticələnir. Bronxiolları yuma zamanı iltihablı göstəricilərin aşkar olunması və ağciyərlərin struktur zədələnməsinə dair Yüksək Keyfiyyətli Döş Tomoqrafiyasından əldə edilən dəlillər sübut etdi ki, Sistik Fibroz  körpələrə çox tez təsir göstərir. Sistik Fibroz xəstələri xüsusilə Aspergillus fumigatus və Scedosporium Apiospermium – un yaratdığı göbələk infeksiyalarına çox meyilli olurlar. 

Pankreatit 
Pankreatit mədəaltı vəzinin iltihabına verilən addır. CFTR kanalın epitelial hüceyrələrində ekspressiya edilir. CFTR – in funksiyasının olmaması pankreatitin ifrazart məhsulunun su möhtəviyyatının və Ph-ın azalması ilə nəticələnir. Luminal möhtəviyyatın artan özlülüyü pankreatit enziminin fəaliyyətinə mane olaraq kistin əmələ gəlməsi, fibroz və iltihaba səbəb olur. Xəstəliyin adı mədəaltı vəzinin sistik fibrozudur. Sistik fibrozlu yeni doğulmuş insanda dövredən tripsinogen yüksəlir, pankreatit kanalları tıxanır, penkreatit ekzokrin enzimləri qana qarışır və buda İRT – nin  ( İmmunoreaktiv tripsinogen ) artmasına səbəb olur. 

Bağırsaq 
CFTR vasitəsilə bikorbanat sekressiyası mədə turşuluğunun sabitlənməsi, mədənin genişlənməsi və bağırsaq seliyinin nəmlənməsi üçün vacibdir. Bağırsaq tıxanması təqribən sistik fibrozlu yeni doğulmuşların 20 faizində rast gəlinir və daha çox ciddi mutasiyalarla bağlı olur. Yaşlı xəstələrdə ağır qəbizlik və ya distal bağırsaqda obstuktiv sindrom kimi özünü göstərə bilər.

Kişi sonsuzluğu 
Aspermiyalı kişilərdə cinsiyyət kanallarında tıxanma, yəni sperminin seminal mayeyə daşınmasına maneə baş verir . Buna səbəb kimi CBAVD (Congenital Bilateral Absence of Vas Deferens ) – ni, yəni cinsiyyət sistemində anadangəlmə ikitərəfli yoxluğu genetik qüsurunu göstərə bilərik. CBAVD – li  kişilərin 90 faizinə qədərinin sistik fibroz daşıyıcısı olma riski yüksəkdir. Həmçinin, CFTR ilə əlaqəli pozğunluqlarda təcrid olunmuş kliniki əlamət kimi müəyyən edilib. Sistik Fibrozun genotipik mutasiyaya səbəb olan, ən çox görülən trans birləşməsi və IVS8-5T polimorfizmidir.

 CFTR geninin strukturu 
CFTR sistik fibroz transmembran keçiricilik tənzimləyicisi genidir. Bu gen 27 ekzondan ibarətdir. cDNT - si 6.2 kblıq 1400 amin turşusu zülalı sintez etmə qabiliyyətinə malikdir. CFTR – in kodlaşdırma sahəsindəki 27 ekzon 1 – dən 24 -ə kimi nömrələnir, lakin burada 6a, 6b,14a,14b,17a,17b kimi ekzonlarada rast gəlinir. 13 – cü ekzon (753bp)  istisna olmaqla bunların əksəriyyəti 50 -250 bplik DNT fraqmentidir. CFTR – in son transkripsiya modulu >216 kb ölçüsündədir, lakin bu genin özü cəmi 189,36 kb–ı əhatə edir. Bununla yanaşı, promotor 20.9 kb-a kimi əksinə yuxarı uzadıla bilər. Uzadılmış promotor bölgəsi uyğun gen ekspressiyası üçün bağlayıcı sahədir. CFTR-dən aşağı istiqamətdə 6.8 kblıq izalyator element CTCF bağlayıcı sahələrlə DHS sahələrindən ibarətdir.  Ardından isə 6.8 kb , 7.0 kb və 15.6 kblıq əlavə DHS saytlarını özündə birləşdirir. Bunlar DNT döngüsünü davam etdirir və CFTR transkripsiya vahidinin sərhəddini müəyyən edir. 

CFTR geninin mutasion xəstəlikləri
1989–cu ildə CFTR geninin açılmasından sonra bu genin 2000 – dən çox mutasiyası müəyyən edildi. CFTR geni ilə bağlı olan xəstəliklər inkişafı sürətlə gedən, spesifik orqanlarda üzə çıxan, şiddətli və geniş fərqliliyə malik xəstəliklərdir. CFTR mutasiyaları hal hazırda zülal üzərindəki təsirinə və funksiyasının pozulma mexanizmlərinə görə 6 sinifə bölünür: Epitelial hüceyrə membranında funksional zülal yoxluğu, az miqdarda qismən funksional zülalının epitelial hüceyrə membranına daşınması, normal miqdarda zülal epitelial membrana daşınsa da kanalın açılma vaxtının xeyli azalması, kanalın keçiriciliyinin azalması, tam aktiv CFTR sintezinin azalması, funksional və tam işlənmiş zülalın qeyri – stabillliyi. Bu siniflərdə xəstəliklər fenotipik cəhətdən oxşardır, buna görədə onları genotipcə ayırd edirlər.

Sistik Fibrozun diaqnozu necə qoyulur?

Sistik Fibrozun diaqnostikası birçox xəstələrdə çox asand həyata keçirilir. Bu əsasən iki yolla: tənəffüs sistemində olan simptomlarla və tərdə olan xloridin dəyərinin (>> 60mmol / L ) ölçülməsi ilə təyin olunur. Xəstələrin 5 %- dən azında xəstəlik yüngül keçdiyi üçün onlara diaqnoz qoyulması çətinləşir. Bu xəstələr CFTR – in funksiyasının bioanalizlərinin aparıldığı ekspert mərkəzlərinə aparılmalıdır. 

Sistik Fibroz necə müalicə olunur? 

Ağciyər Terapiyası
Azitromisin (AZM) müxtəlif ağciyər xəstəliklərində xroniki olaraq faydaları sübut edilmiş antibiotikdir. Bəlkə də, xroniki AZM müalicəsindən ən çox istifadə edilən sahə bir çox orqanlar sisteminə təsir edən Sistik Fibroz genetik xəstəliyidir. Sistik Fibroz üzərində AZM ilə aparılan tədqiqatlar 6 ay ərzində sübut etdi ki, bu terapiya sağlamlıq qazandırır. İlkin tədqiqatlar tənəffüs yolları Pseudomonas aeruginosa (PA) ilə yoluxmuş Sistik Fibrozlu xəstədə aparılmışdır. Sonrakı tədqiqatlar isə PA – sız insanlar üzərində aparıldı və kəskin riskin azaldığı müşahidə olundu.

Gen Terapiyası
1989 ildə CFTR geninin müəyyən edilməsi ilə Sistik fibrozun fenotipinin düzəldilməsi haqqında nəzəriyyələr irəli sürüldü. Çünki Sistik fibrozlu xəstələrdə doğumdan sonra ağciyər tutulması inkişaf etməyə davam edir, CFTR geninin dəyişdirilməsi isə neonatal dövr ərzində tənəffüs yollarında xəstələnməni və ölümü xeyli azaldır. Lakin, CFTR geninin patoloji proseslərdə rolu az olduğu üçün infeksiya və iltihablaşmanın qarşısını tam ala bilmir. Geniş yayılan gen terapiyasına ilk olaraq Adenovirus (Ad) və rekombinant adeno ilə əlaqəli viruslarından (rAAV) istifadə edərək aparılan in vivo gen transferini misal göstərə bilərik. Lakin sistik fibrozda gen terapiyasının tətbiqinin inkişafında bir sıra manelər qalmaqda davam edir.

Cərrahi üsulla terapiya 
Xəstələrin önəmli bir qisminin tənəffüs çatışmazlığı inkişaf edir və cüt ağciyər transplantasiyasına ehtiyac duyulur. Bundan başqa, Endoskopik sinus cərrahiyəsinində önəmi böyükdür. Endoskopik sinus cərrahiyəsi sistik fibroz xəstələrində xroniki rinosinusit simptomlarına nəzarətdə effektiv təsir göstərir. Hal hazırda isə xəstəliklərə optimal nəzarət etmək üçün cazibə qüvvəsindən asılı dranej yolları ilə böyük sinonazal boşluqların yaradılması üzərində işlər aparılır.

Sistik fibrozda şəxsiləşdirilmiş dərman terapiyası varmı?

N-of-1 sınaqları xəstələrin özlərinin nəzarət etdiyi təsadüfi və təxmini tədqiqatlardır ki, nadir CFTR mutasiyaları olan xəstələrdə modulyatorların effektivliyini yoxlamaq üçün tətbiq edilir. N-of-1 tədqiqatlarında xəstələr 14 gün olmaqla həm dərman, həm də dərman kimi verilən funksiyasız maddə qəbul edir. Daha sonra dərmanın effektivliyi nəticələrdə tədqiq edilir.

Alınan nəticə nədir?

Sistik Fibroz geniş yayılmış genetik xəstəlikdir. Bu genetik xəstəliyə sahib olan iki insanın uşağında bunun rast gəlməsi ¼ - dir. Bu cür halın baş verməməsi üçün öhdəlik valideyn olacaq şəxslərin üzərinə düşür. Hal hazırda tamimlə müalicəsi mümkün olmasa da bir çox üsul inkişaf etdirilmişdir ki, buda xəstəliyin simptomlarının yüngülləşməsinə kömək edir. Mən belə fikirləşirəm ki , bunlara hüceyrə terapiyasını da əlavə etmək olar. Biz hücetrə terapiyasının üsul və metodlarından istifadə edərək Sistik Fibroz xəstəliyinin zərər verdiyi hüceyrələri yenidən bərpası və ya əvəz edilməsinə nail ola bilərik. Mənim fikrimcə bu daha çox tənəffüs sisteminin, sinusit kimi orqanların hüceyrələrində tətbiq olunaraq tədqiqatlar aparıla bilər. Bu üsul xəstəliyi tam olaraq müailcə etməsə də müəyyən simptomları yüngülləşdirmə ehtimalı var. 

 

Müəllif: Fidan Xəlilova

 

 

 

 

 

 

Ədəbiyyat 
1.    Knowles, M. R., & Durie, P. R. (2002). What Is Cystic Fibrosis? New England Journal of Medicine, 347(6),439–442
2.    Harris, A. (1992). Cystic fibrosis gene. British Medical Bulletin, 48(4),738–753..
3.    Castellani, C., & Assael, B. M. (2016). Cystic fibrosis: a clinical view. Cellular and Molecular Life Sciences, 74(1),129–140.
4.    Tsui LC, Dorfman R. The cystic fibrosis gene: a molecular genetic perspective. Cold Spring Harb Perspect Med. 2013 Feb 1;3(2):a009472 
5.    Nichols, D. P., Odem-Davis, K., Cogen, J. D., Goss, C. H., Ren, C. L., Skalland, M., … Heltshe, S. L. (2019). Pulmonary Outcomes Associated with Long-Term Azithromycin Therapy in Cystic Fibrosis. American Journal of Respiratory and Critical Care Medicine.
6.    Flotte, T. R., & Laube, B. L. (2001). Gene Therapy in Cystic Fibrosis. Chest, 120(3),124S–131S.
7.    Zheng, Z., Safi, C., & Gudis, D. (2019). Surgical Management of Chronic Rhinosinusitis in Cystic Fibrosis. Medical Sciences, 7(4),57.
8.    Harutyunyan, M., Huang, Y., Mun, K.-S., Yang, F., Arora, K., & Naren, A. P. (2018). Personalized medicine in CF: from modulator development to therapy for cystic fibrosis patients with rare CFTR mutations. American Journal of Physiology-Lung Cellular and Molecular Physiology, 314(4),L529–L543.
9.    De Boeck, K., Vermeulen, F., & Dupont, L. (2017). The diagnosis of cystic fibrosis. La Presse Médicale, 46(6),